مقدمة:
تناول الأدوية خلال شهر رمضان يمكن ان يشكل عقبة أمام الصيام، من خلال فرض جداول زمنية وطرق محددة لأخذها. بشكل عام، يجد المرضى أنفسهم بين خيارين الحفاظ على صحتهم أو احترام القانون الديني، على الرغم من أنهما ليسا متناقضين. في غياب المعرفة الدينية الشاملة، يشعر المرضى بالارتباك ممن تطلب النصيحة الطبيب أم الإمام؟ يتم الاختيار بناءا على الصورة الاجتماعية لرمضان خاصة إن كان المريض كبيرا في السن.

يمارس ملايين المسلمين صيام رمضان في جميع أنحاء العالم لمدة شهر قمري كامل كل عام. يتطلب ذلك تحو ًلا كبي ًرا من عادات الأكل العادية إلى نظام غذائي ليلي حصري، وتغييرا في عادات النوم والنشاط، بالإضافة إلى إيقاعات الهرمونات اليومية، بما في ذلك الكورتيزول والأنسولين وهرمون النمو والبرولاكتين والهرمونات الجنسية... [1] ، وبالمثل، فإن التغيير اليومي في تناول الأدوية خلال الشهر المقدس له تأثير كبير إلى حد ما على علم الأدوية وبالتالي على فعالية الأدوية وتحملها. يتم تفسير هذه التغييرات الصيدلانية المزعومة في الوقت الحاضر من خلال الإيقاعات البيولوجية التي تعدل كل من المعلمات الدوائية والديناميكية الدوائية لهذه المواد. يمكن أن يكون عدم التزامن بين الإيقاعات البيولوجية مصحوبًا بتغيرات في إفراز الساعة البيولوجية للعديد من المواد، بما في ذلك الهرمونات. يجب الأخذ بالاعتبار مفهوم الإيقاع البيولوجي من أجل اختيار أفضل لوقت لتناول الدواء للبحث عن فعالية و/أو استجابة أفضل.

أ. تأثير رمضان على تناول الأدوية:
التغييرات في إيقاع الساعة البيولوجية لتناول الأدوية خلال شهر رمضان هي نتيجة لتغيير الجدول الزمني وتواتر الإعطاء، في الواقع، يتم استبدال المعالم الزمنية الثلاثة المعتادة (الاستيقاظ من النوم، ثلاث وجبات، ووقت النوم) بوجبتين رئيسيتين: الفطور والسحور، مما سيؤدي إلى تأجيل تناول الأدوية وسيؤثر على علم الأدوية خاصة تلك التي لها وقت محدد. ويمكن
تفسير الآليات المعنية على النحو التالي:

  • الديناميكا الدوائية: على مستوى طريقة عمل الدواء، أي مستقبله
  • الحركية الدوائية: في إحدى مراحل مصيرها في الجسم [2]

-1الآليات الدوائية:
يمكن تفسير الاختلافات الزمنية لعمل الأدوية على مستوى مستقبلاتها من خلال الاختلافات الزمنية لتثبيتها (الارتباط) وتلك الخاصة بظواهر التحويل الناتجة عنها، كمثال على ذلك اعتمدت التأثيرات الزمنية لحاصرات بيتا بشكل أساسي على الاختلافات اليومية في آليات التحويل التي تتضمن AMPالدورية  phosphodiesterase الدورية ومن بين الآليات المذكورة، يعد استيعاب المستقبلات فرضية تتوافق مع الظواهر الموصوفة.


-2الحركية الدوائية:
تتمثل الآلية الثانية لشرح الظواهر الدوائية في الاختلافات الزمنية لإحدى مراحل رحلة الدواء في الجسم للوصول إلى هدفه. يمكن للعديد من الإيقاعات البيولوجية أن تتداخل مع هذه المراحل المختلفة من مصير الدواء في الجسم [3،4]

  • الامتصاص: بغض النظر عن وجود الطعام، امتصاص الجهاز الهضمي قد يختلف على مدار 24ساعة: بالمقارنة بعد إعطاء جرعة واحدة عن طريق الفم من اللورازيبام عند الرجال [5] يتبع تناول الصباح (في سبع ساعات) امتصاص أسرع مقارنة بالمساء ( 19ساعة)، حتى ارتعاش الجلد قد يختلف في غضون 24ساعة. [6]

-  التوزيع: وبالمثل، يمكن أن يختلف مرور الدواء عبر الأغشية البيولوجية للجسم، وكذلك انتقاله على بروتينات البلازما، اعتمادا على وقت إعطائه، ويفسر ذلك جزئيًا بالتباين اليومي الموازي في بروتينات البلازما [ 7،8] يمثل الجزء الحر من الدواء، غير المرتبط ببروتينات البلازما، شكله النشط دوائياً، مما يساعد على فهم أهمية هذه البيانات.


-  الاستقلاب: التمثيل الغذائي للدواء، والذي غالبًا ما يكون كبديًا، يخضع أيضا للاختلافات الزمنية [9] على سبيل المثال، بالنسبة للأدوية ذات معامل الاستخراج الكبدي العالي( مثلا البروبرانولول، الليدوكين) يعتمد التمثيل الغذائي الكبدي بشكل أساسي على التغيراتفي تدفق الدم الكبدي. تدفق الدم الكبدي المقاس بالتخليص الكبدي للأندوسيانين الأخضر يتغير على حساب الساعة البيولوجية [10]بينما لا يؤثر عليه الصيام.

-  التخلص: الاختلافات البيولوجية في تدفق الدم الكلوي، والترشيح الكبيبي، والأس الهيدروجيني البولي، وآليات النقل عبرالغشاء [11] كلها معايير من شأنها أن تتحكم في التخلص الكلوي من الأدوية.
وهكذا، كان التخلص البولي من الساليسيلات أكثر أهمية عندما يتم تناول هذه المادة بين 19و 23 ساعة.[ 12]
لذلك فإن معظم الأدوية لديها سلوك حركي دوائي يختلف باختلاف وقت إعطائها. يمكن أيضا  ملاحظة هذه الاختلافات الحركية الزمنية أثناء الإعطاء المتكرر للأدوية وحتى أثناء الحقن المستمر بمعدل ثابت [13،14]

ب. تأثير الأغدية:
يؤثر النظام الغذائي على فعالية الأدوية عن طريق تقليل أو إبطاء أو تعزيز آثارها. غالبًا ما ينطوي التفاعل على الامتصاص، ولكن يمكن أن يشمل أيضا المراحل الأخرى من مصير الدواء (على سبيل المثال، يتداخل عصير الجريب فروت مع التخليص الكبدي للعديد من الأدوية) [15] تكون هذه التفاعلات مهمة سريريًا عندما يكون للأدوية نطاق علاجي ضيق[16].


آليات التفاعل:
-1إفراغ المعدة : يختلف سلوك الدواء إذا تم تناوله على معدة فارغة أو ممتلئة ويمكن أن يؤثر إبطاء إفراغ المعدة على Cmaxو .Tmax
- 2الأس الهيدروجيني: عندما يزداد بفعل تحييد الطعام، تترسب القواعد الضعيفة بينما تذوب الأحماض الضعيفة (على سبيل المثال: يمكن أن تتسبب الوجبة في فقدان ما يصل إلى ٪  50 من التوافر البيولوجي للإريثروميسين(

-3الاستخلاب : يؤدي تكوين المخلبيات غير القابلة للذوبان بين العقاقير والكاتيونات ثنائية التكافؤ إلى تقليل توافرها الأحيائي (مثل انخفاض التوافر الأحيائي للسيبروفلوكساسين بنسبة 33 في المائة بعد ابتلاع منتجات الألبان)[ 15]


-4تكوين الميسيلات : يتأثر إفراز الأحماض الصفراوية بمحتوى الدهون في الوجبة ويتداخل مع امتصاص الأدوية القابلة للذوبان في الدهون [17]
-5النقل النشط الظهاري: يمكن للأدوية والغذاء التنافس على مستوى نظام النقل المعوي، لذلك يجب أن يكون مرضى باركنسون حذرين من انخفاض امتصاص ليفودوبا إذا تم تناوله مع كميات كبيرة من البروتين [15]


- 6الخصائص الفيزيائية الكيميائية للأدوية: تصنف حساسية الأدوية للأغذية على النحو التالي:
- الأدوية القابلة للتأين غير القطبية (الباراسيتامول، مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، فالبروات..) : تذوب بسرعة، وتخترق الأغشية بسهولة ويتم امتصاصها دون مشاكل.
- الأدوية غير القطبية وغير القابلة للتأين (السيكلوسبورين والكاربامازيبين وما إلى ذلك): تعزز الوجبات قليلة الذوبان وعالية الدهون امتصاصها عن طريق إبطاء إفراز المعدة والأفراز الصفراوي وتحفيز تفريغ المعدة.
- العقاقير القطبية القابلة للذوبان (كابتوبريل، فوروسيميد..). قابلة للذوبان للغاية ولكنها ضعيفة الاختراق للأغشية ويقلل تناول الطعام من امتصاصها.
- الأدوية القطبية غير القابلة للتأين ( الكوليستين، الأمفوتريسين ب) ضعيف الذوبان و يخترق الاغشية بشكل سيء، تناول الطعام له عواقب لا يمكن التنبؤ بها[18،17]


ت. الآثار المترتبة على علاج الأمراض المزمنة:
يؤدي التطبيق العملي لهذه البيانات على المرضى إلى إمكانية اختيار أفضل وقت لإعطاء الدواء من أجل فعالية أفضل و/أو تحمل أفضل، وبالتالي تحسين نسبة الفائدة/المخاطر. من بين الأمثلة القديمة بالفعل، التي تجسد هاته المقاربة هي العلاج بالكورتيكوستيرويد، حيث أظهر بشكل جلي أفضل فترة يكون فيها العلاج فعالا وأقل عرضة للأعراض الجانبية.
تكون فعالية العلاج بالكورتيكوستيرويد في الربو المعتمد على الكورتيكوستيرويد أكثر فعالية أيضا عندما يتم إعطاء الجرعة اليومية القصوى في الصباح (وليس في المساء) لتخفيف الأزمة التي تحدث غالبًا في الجزء الثاني من الليل..
في مجال السرطان، يتحكم النظام اليومي في دورة الخلية، وموت الخلايا المبرمج، والتنشيط البيولوجي للأدوية، وآليات النقل وإزالة السموم من الأنسجة السليمة. لذلك، فإن تحمل العلاج الكيميائي يختلف وفقًا للإيقاع اليومي للإعطاء، فإن أفضل فعالية مضادة للورم لجرعة واحدة أو علاج متعدد الكيماويات تتوافق مع إعطاء الأدوية المضادة للسرطان بالقرب من أفضل أوقات تحملها [23،22،21]. بعد النتائج التي تم الحصول عليها في الحيوانات، أدى الاستقراء للبشر إلى تحسين تحمل وفعالية أملاح البلاتين (cis platinum)  فيما يخص أمراض الروماتيزم، يلاحظ أفضل تحمل للإندوميثاسين، الستيرويدي المضاد للالتهابات عند تناوله في المساء. بالنسبة لجميع الأدوية الأخرى المضادة للالتهابات غير الستيرويدية تقريبًا، يبدو أيضا أن تناولها في المساء يكون هو الأفضل [24]
بالنسبة للعلاج الزمني للأدوية تتأثر الحركية الدوائية للأدوية المضادة للتشنج أيضا بالاختلافات الدورية. يلعب ارتباط بروتين البلازما دو ًرا مه ًما في توزيع فالبروات: تحدث أقصى تركيزات حرة بين الساعة 6-2صباًحا. على النقيض من ذلك، من المرجح ان يكون فالبروات مرتبطا بالبروتينات بعد الظهر[25] يحقق الدواء تركيزات أعلى في مصل المرضى الذين يتناولون جرعات الصباح والمساء من فالبروات بعد الجرعة الصباحية مقارنة بالمسائية [26] أظهرت دراسة أجريت على 28متطوعا صحيًا مقارنة الحركية الدوائية للديازيبام، أن الأشخاص الذين تناولوا الدواء عن طريق الفم أظهروا حًدا
أقصى أسرع وأقصر بعد الجرعة الصباحية مقارنة بالجرعة المسائية. يمكن تفسير هذه التغييرات بالتغيرات في امتصاص الدواء وتوزيعه [27] أظهرت دراسة أخرى أن تركيزات البلازما كاربامازيبين وهذه المستقلبات كانت أعلى بعد 24ساعة من الجرعة المسائية مقارنة بالجرعة الصباحية، وهذه الملاحاظات قد تكون بسبب التغيرات في التوزيع وربط البروتينات [28] مفهوم التوازن، الذي سيطر على تدريس الطب وأبحاثه وممارسته خلال القرن العشرين، يواجه الآن تحديات من خلال مفاهيم جديدة في مجال علم الأحياء الزمني، علم الإيقاعات البيولوجية. توثق الدراسات الوبائية زيادة خطر الإصابة بالذبحة الصدرية واحتشاء عضلة القلب والسكتة الدماغية في الصباح أكثر من المساء [29] وبالمثل، يظهر ضغط الدم ومعدل ضربات القلب في نورموتيندوس وفرط ضغط الدم الأساسي أعلى القيم خلال النهار يليه انخفاض في الليل وزيادة في الصباح [30].
اختبرت دراسة (MAPEC)  الفرضية القائلة بأن إعطاء الأدوية التقليدية وقت النوم يمارس سيطرة أفضل على  ضغط الدم ويقلل من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية مقارنة بالنهج التقليدي لتخطيط جميع الأدوية في الصباح. تظهر نتائج هذه الدراسة أن العلاج الزمني أثناء النوم يحسن بشكل أكثر فعالية التحكم في ضغط الدم [31].
وبالتالي، في العديد من الأمراض، يسمح التوزيع الزمني للعقاقير بنهج طريقة مختلفة للعلاج ويمكن أن يسمح النظر في الوقت بتحسين فعالية العقاقير من خلال تحسين نسبة فوائدها /مخاطرها[33 ،32]


ث. العلاج الكرونولوجي، السمية الكرونولوجية، التحمل الكرونولوجي:
يشير علم الأدوية الزمني إلى «تصميم وتقييم أنظمة توصيل الأدوية التي تطلق عاملا نشطا بيولوجيًا بمعدل يتوافق بشكل مثالي مع المتطلبات البيولوجية لعلاج مرض معين» يتضح أنه اعتمادا على وقت إعطاء الأدوية، يمكن أن يختلف تواتر ردود أفعالها السلبية من حيث النسب التي يمكن أن تكون كبيرة، نتحدث هنا عن سمية الكرونولوجيا ونقيضها. لهذا السبب تم تطبيق العلاج الزمني بنجاح على العديد من الأمراض.
إذا كانت مفاهيم السمية الكرونولوجية والتحمل الكرونولوجي يمكن أن تهم غالبية الأدوية، فإنها تنطبق أساسا على الأدوية الأكثر سمية خصوصا مضادات السرطان. أظهرت العديد من الدراسات أن المحددات الأيضية وكذلك تنظيم دورة الخلية، تخضع لإيقاعات الساعة البيولوجية. تم تأكيد هذه الملاحظات من خلال دراسات لدى البشر أو الحيوانات تظهر اختلافات في سمية وتحمل الأدوية المضادة للسرطان وفقًا لوقت تناولها خلال النهار [34]ومع ذلك، فقد يؤثر الجنس والأصل الجيني
ونمط الحياة على التخطيط الأمثل للعلاج الزمني. في الواقع، أسفرت مراجعة متعمقة للأدبيات الأخيرة لتحديد وتقييم قاعدة الأدلة للعلاج الزمني للأدوية من قبل كور وزملائه عن نتائج تدعم فكرة العلاج الزمني [34]


خاتمة:
إن الاعتراف بالهيكل الزمني للكائن الحي له آثار في الطب السريري من حيث تحديد القيم المرجعية البيولوجية للكرونولوجية، والكشف المبكر عن حالات الخطر والنهج العلاجية التي تأخذ في الاعتبار الاختلافات الزمنية في الآثار المرغوبة و/أو غير المرغوب فيها للدواء.

 

لتحميل المقال: 

https://tawassol.ma/rmm/rmm37/rmm_n37-58.pdf